El juego original transcurre en la noche del 24 de julio en las afueras de Raccoon City, concretamente en el área boscosa que rodea la ciudad, dentro del perímetro de las Montañas Arklay, donde ocurren una serie de extraños asesinatos, con víctimas cuyos restos muestran indicios de canibalismo. El ayuntamiento local envía al equipo Bravo del grupo de élite de la policía de la ciudad, los S.T.A.R.S. (Special Tactics And Rescue Service o Servicio Especial de Tácticas y Rescate) a investigar estos hechos. Tras perderse el contacto con el equipo Bravo (subtrama relatada en la precuela Resident Evil Zero), se envía al equipo Alpha para encontrarlos y continuar la investigación. El equipo Alpha localiza el helicóptero del equipo Bravo derribado, sin indicios de supervivientes; excepto por una mano mutilada (en la versión de Nintendo GameCube se encuentra el cadáver del piloto, Kevin Dooley). Mientras buscan nuevas pistas por la zona, el equipo Alpha es atacado por una jauría de cerbero, uno de los cuales mata a un miembro del equipo, Joseph Frost. El piloto del helicóptero, Brad Vickers, entra en pánico y despega abandonando al resto de sus compañeros. Perseguidos por las horribles criaturas con forma canina que mataron a su compañero, el equipo Alpha se ve obligado a buscar refugio en una mansión cercana que parece abandonada, que resulta ser la mansión Spencer.

Con los cerbero fuera de la mansión, los miembros restantes del equipo Alpha (Chris Redfield, Jill Valentine, Barry Burton y Albert Wesker) se encuentran atrapados dentro. En ese momento, tras oír un disparo, el jugador (optando entre Jill o Chris) toma el control del personaje seleccionado. Uno de los primeros descubrimientos es el de encontrar el cuerpo de un miembro del equipo Bravo, Kenneth Sullivan, siendo devorado por un zombi en una escena muy perturbadora en su tiempo y muy recordada por los fans de la saga. Posteriormente, el jugador encontrará al resto de compañeros del equipo Bravo, heridos o muertos por las criaturas que rondan la mansión. Una serie de documentos y archivos encontrados sugieren que un grupo clandestino de investigación está llevando a cabo una serie de experimentos ilegales en la propiedad, bajo la autoridad y supervisión de Umbrella, la corporación farmacéutica más poderosa e influyente a nivel mundial. Las grotescas criaturas que rondan la mansión y la región circundante son el resultado de estos experimentos, que se han puesto de manifiesto en el personal de la mansión y en diversos animales e insectos a partir de un potente agente biológico conocido como Virus-T, el cual es extremadamente contagioso siendo liberado de forma intencional por James Marcus, un antiguo científico de Umbrella y uno de los fundadores de la corporación.7​



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